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急调刘隗、戴渊入卫建康。但当时门阀士族对王敦起兵大多态度暧昧。温峤便曾表示王敦所为必有原因，不算过分。王敦的兄长王含时为光禄勋，亦闻讯叛投王敦。
三月，王敦进据石头城 元帝以王导为讨王敦前锋大都督，遣王廙往谕王敦收兵。敦不从并留廙，进军石头城(今江苏南京，为建康之卫城)。时守将周札见敦兵至，开城门应之。王敦又败刁协、刘隗。王敦拥兵不朝，放士卒劫掠。元帝令公卿百官诣石头见敦，以敦为丞相、都督中外诸军、录尚书事、江州牧，封武昌公，敦并让不受。王敦掌权后，因戴渊、周顗素有人望，将二人收捕杀害。刘隗、刁协皆逃出都门，习协为人所杀，携首献敦。隗返至第中，挈领妻孥，及亲信数百人，出都北去，竟投后赵，石勒用为从事中郎，累迁至太子太傅，竟得寿终。
这个时候甘卓继周访为梁州刺史，假节督沔北（今湖北北部）诸军，镇襄阳，颇有惠政，威名亦著，但在王敦之乱中，甘卓首鼠两端，最初赞同王敦叛乱，后来又与荆湘州郡传檄讨王敦，却又犹豫不进，多疑少决，临事迟疑，终于无所作为。王敦把持朝纲，甘卓忧惧，竟变易常度，性情粗暴，举动失常，常对镜自照，不见头颅，顾视庭树，仿佛头在树上，越加惊疑。
主簿何无忌，及家人子弟，皆劝王卓随时戒备。卓闻谏辄怒，呵叱交加，复遣散兵众，令他务农，毫不加防。五月，襄阳太守周虑，得敦密书，吩咐他取卓性命。虑遂想了一计，诈称湖中多鱼，劝卓遣发左右将士，向湖捕取。卓为周
虑怂恿，即令帐下亲卒，都往捕鱼。到了夜间，正要就寝，忽听外面有人马声，非常喧嚷，惊出探视。适值周虑带兵进来，正要诘问，已被虑拔出佩刀，结果性命。卓有四子，俱为所杀。虑即枭卓首级，送与王敦。
敦心下大喜，便命从事中郎周抚，往督淝北诸军事，代抚镇守襄阳，抚为故梁州刺史周访长子，得袭父荫，任官武昌太守。他与父志趣不同，甘心助敦，得敦亲信，所以特加委任。甘卓死后，以襄阳为中心的沔中地区就完全被王敦控制了。
东晋的太守就是郡守，相当于一个地级市的市长，负责行政管理。而刺史掌管一个州（相当于现在一个省）的兵马、钱粮、人事等大权，是太守的上级。
甘卓的梁州刺史又是怎么回事呢？因为梁州的治所汉中被反贼王如的残余部众李运、王建、杨武等人占领了，没办法，梁州刺史的治所就设在襄阳。
刘昊道：“当时甘卓虽然决定了反抗王敦，更公开宣战，但性格不够果敢坚毅，且年老多疑，此时仍然犹豫，大军停驻在猪口。甘卓更打算先解救被王敦将领魏乂围困的司马承，虽然司马承要求甘卓先攻破武昌，长沙之围自然随武昌陷落而解，但甘卓仍没动作。
王敦知道甘卓举兵十分害怕，派了甘卓侄儿甘卬劝和。甘卓停驻猪口数十日不前，此时王敦已攻破建康，掌握朝政，并杀尚书左仆射周顗和骠骑将军戴渊。周顗、戴渊已死，甘卓担心进攻武昌会逼王敦劫逼元帝，危及皇室，决心要退兵回襄阳，并下令撤军。
乐道融和都尉秦康以甘卓已经起兵，不能半途而废，士卒希望取得战功而未必甘愿撤退为由劝甘卓坚持，又劝他分兵截断彭泽（今江西九江市），使王敦武昌、建康两边不得联络接应，令其众自然离散，但甘卓不听。
甘卓回襄阳后，性情大变，意气骚扰，举止失常。主簿何无忌和家人都劝甘卓加强警觉，防备王敦，但甘卓不但不听，反而动怒。甘卓命士兵解甲大规模屯田，完全不留兵作防卫，功曹荣建劝阻但又不纳。襄阳太守周虑收到王敦密令要除去甘卓，又知道甘卓根本没有做任何防备措施，于是谎称湖中多鱼，劝甘卓命左右前往捕捞，甘卓听从。周虑于是命人在寝室袭杀甘卓，并将首级送至王敦处。甘卓第四子甘蕃一起被杀害。”
大家听见一个州级军政长官就这样稀里糊涂被杀了，而且祸及家人，不禁唏嘘不已。甘卓也是鬼打蒙了，连出昏招，王敦是个蜂目豺视之辈，心狠手辣，甘卓的死不是很应该吗？
良久，刘正道：“疑留不断，自取诛夷。”
刘昊继续道：“敦既得志，骄倨益甚，四方贡献，多入府中。将相牧守，皆出门下。以沈充、钱凤为谋主，诸葛瑶、邓岳、周抚、李桓、谢雍为爪牙。充等皆凶险残暴，大起营府，侵人里宅，剽掠市道。王敦作福作威，自领宁益二州都督；这时荆州刺史王廙病死，敦并不奏闻，即令卫将军王含，代刺荆州，都督淝南诸军事。又使下邳内史王邃，都督青徐幽平四州军事，镇守淮阴。武昌太守王谅，为交州刺史，且令谅诱杀交州刺史修湛。朝廷毫无主权，长江上下游，全然是王敦的势力范围。”